Согласно житию, Корнилий родился в боярской семье в городе Пскове. Обучался в Мирожском монастыре, где приобрёл склонность к духовной жизни и монашеству, однако после обучения он вернулся домой. Окончательное решение о монашеском постриге Корнилий принял после поездки в недавно образованный Псково-Печерский монастырь.

Приняв не ранее 1523 года пострижение, Корнилий приобрел уважение братии своим аскетизмом и в возрасте 28 лет в 1529 году он был избран игуменом монастыря. За период его игуменства число насельников монастыря выросло с 15 до 200 человек (такого количества братии не было при других настоятелях после Корнилия). Под управлением Корнилия началось активное развитие монастыря. C 1547 года монастырь стал псковским летописным центром, появилась иконописная (изначально монахи обучались иконописи в Мирожском монастыре) и гончарная мастерские, начали лить колокола.

Трудами Корнилия в первой половине XVI века в монастыре была создана книжно-литературная школа, занимавшаяся сбором рукописей богослужебного, светского и житийного характера.

Во время Ливонской войны проявилась миссионерская деятельность Корнилия: в отвоеванных местностях основывал православные храмы, оказывал помощь пострадавшим, имена погибших в войне заносились в монастырский синодник для поминовения. Предание гласит, что в 1560 году после богослужения праздника Успения Пресвятой Богородицы Корнилий послал русским войскам, осаждавшим город Феллин, просфору и святую воду и в ту же ночь город загорелся и был взят.

При Корнилии были проведены многочисленные строительные работы по расширению монастыря: прокопаны далее монастырские пещеры, перенесена за монастырскую ограду на приезжий монастырский двор в Печерском посаде деревянная церковь Сорока мучеников Севастийских, а в 1541 году на её месте построена каменная церковь в честь Благовещения Пресвятой Богородицы; в 1559 году построен храм Покрова Пресвятой Богородицы. В 1558—1565 годах Корнилий по указанию царя Ивана Грозного окружил монастырь мощной каменной стеной с девятью башнями и тремя воротами (над главными воротами была построена каменная церковь во имя Николая Чудотворца).Кроме построек в самом монастыре Корнилием была построена церковь Одигитрии на Печорском подворье в Пскове (1538 год), а также Троицкая церковь и церковь Рождества Христова в окрестных монастырских сёлах.

Начитанность и образованность Корнилия отмечали уже его современники.  К литературному наследию преподобного Корнилия относят:

- «Повесть о Псково-Печерском монастыре». Причиной написания Повести послужили ложные слухи о происхождении монастыря. В Повести Корнилий рассказывает об истории открытия пещер и основании монастыря, о первом иноке Ионе, о постройке «ветхого» монастыря при игумене Мисаиле, а также подробности монастырского быта того времени. Составление Повести относится к 1531 году;

- III Псковская летопись. Работа была начата после прекращения в в середине XVI века традиционного летописания в Пскове. Корнилий внёс в летопись описание не только событий, происходивших в Пскове, но и общерусские известия, касавшиеся главным образом военных действий;

- Описание чудес Печерской иконы Божией Матери.

В память о преподобном Корнилии ежегодно в Печорах проводятся Корнилиевские православные образовательные чтения.

Корнилий был убит царём Иваном IV во время его похода на Псков. Согласно третьей Псковской летописи Корнилий в 1570 году во главе псковского духовенства встретил Ивана Грозного во время его приезда в Псков и служил молебен в Троицком соборе. После этого, встречая царя уже в своём монастыре, он был убит.

Идя в Ливонию, или возвращаясь оттуда, Иван Васильевич заехал в Псково-Печерский монастырь: тамошний игумен Корнилий встретил его; Ивану бросились в глаза сильные укрепления монастыря, сооруженные на свой счет Корнилием, происходившим из боярского рода. Ивану это показалось подозрительно; вспомнилось былое, закипело сердце, и он убил Корнилия жезлом своим.Согласно летописи, хранящейся в Троице-Сергиевой лавре сразу после убийства царь раскаялся и на своих руках перенёс тело Корнилия в монастырь. Монастырская дорожка к церкви Успения, на которую капала кровь преподобного, получила название «Кровавый путь».

Тело Корнилия было погребено в монастырских пещерах. В 1690 году по указанию митрополита Псковского и Изборского Маркелла мощи, ставшие почитаться целебоносными, были перенесены в соборный храм Успения Пресвятой Богородицы и положены в новом гробе в стене храма.

Преподобный Корнилий Печерский. - М.: Типография Вильде, 1909. – 32 с.